Medicină/Bolile inflamatorii intestinale

Bolile inflamatorii intestinale. Aspecte Genetice și imunologice

INTRODUCERE

Bolile inflamatorii intestinale, boala Crohn (BC) și rectocolita ulcero-hemoragicã (RCUH), reprezintã afecțiuni inflamatorii idiopatice ale tractului gastrointestinal. În absența unui agent etiologic cunoscut, BC și RCUH sunt diagnosticate pe baza unui set operativ de caracteristici clinice, endoscopice și histologice (Stenson WF, 1996).

Boala Crohn este o afecțiune idiopaticã caracterizatã prin inflamația cronicã transmuralã segmentarã și, ocazional, granulomatoasã a tractului gastrointestinal, cu potențial major pentru variate complicații intestinale și extraintestinale, putându-se extinde în țesuturile peri-intestinale și ganglionii limfatici sateliți. Rectocolita ulcero-hemoragicã reprezintã o afecțiune inflamatorie cronicã idiopaticã, interesând exclusiv colonul, limitatã la mucoasã, (rar se extinde la submucoasã) grevatã de numerase complicații intestinale/extraintestinale (Liana Gheorghe, C. Gheorghe, 2001).

FACTORI GENETICI

Numeroase observații clinice și epidemiologice demonstreazã intervenția factorilor genetici în patogeneza BII. BC și RCUH nu sunt afecțiuni clasice genetic transmisibile. Este postulat un model de susceptibilitate poligenic interesând câteva gene predispozante. O serie de gene și familii de gene implicate în reglarea rãpunsului imun au fost propuse ca susceptibile pentru bolile inflamatorii intestinale: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa a II-a situate pe cromozomul 6 (BC se asociazã cu haplotipul DR1/DQw5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2) (Neigut D, Pronjansky R, Trucco M et all 1992; Toyada H, Wang S-J, Yang H et all, 1992), genele pentru lanțul greu (localizate pe cromozomul 14) și ușor (pe cromozomul 2) al imunoglobulinelor, genele reglatoare ale expresiei complementului ( pe cromozomii 6, 19), genele care codificã receptorul antigenic al celulelot T (de pe cromozomii 7, 14), sau cele care codificã imunodeterminanți ca factorul de necrozã tumoralã TNF (tumor necrosis factor), raportul dintre antagonistul receptorului interleukinei 1 și interleukina 1 (IL-1RA/IL-1), molecule de adeziune intercelularã.

FACTORI AUTOIMUNI

Dintre criteriile de încadrare a unei boli ca autoimunã, în BII se întâlnesc mai ales dovezi secundare: asocierea cu alte boli autoimune (hipo/hipertiroidism, anemie hemoliticã, vitiligo, colangitã sclerozantã pimitivã), asocierea cu molecule ale MHC, evoluția și rãspunsul favorabil la tratament imunosupresor.

Ca și element de bazã în BII, în cadrul imunitãții umorale, au fost propuse, mai ales în RCUH (Folwaczny CN, Nohel N, Tschoz K, 1997; Khoo UY, Bjarnason I, Donaghy A, 1995, MacDonald T, Monteleone G, Pender SLF, 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswany K 2000) un rãspuns inflamator cu caracter destructiv îndreptat direct asupra unor antigene proprii, self, ca de exemplu: mucina, celulele caliciforme, colonocite.

Studiul autoanticorpilor anticolon, a imunoglobulinelor s-a efectuat atât seric cât și la sediul procesului inflamator local.

Anticorpii anti citoplasmatici neutrofilici (ANCA) și anticorpii anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) reprezintã cei mai studiați markeri imunologici în BC și RCUH. Prin imunofluorescențã indirectã (IFI) sunt puse în evidențã trei pettern-uri principale ale ANCA: citoplasmatic (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) și atipic (a-ANCA sau x-ANCA), p-ANCA fiind asociați în mod specific cu RCUH. Prevalența ANCA, determinați prin IFI sau imunoenzimatic (ELISA), este de 45-82% în RCUH și d2-28% în BC. Prevalența ASCA, determinați prin ELISA, este de 48-69% în BC și 5-15% în RCUH (Reumaux D, Paulain D et al 2003). Datoritã sensibilitãții reduse, determinarea ANCA și ASCA nu este utilã pentru screeningul BII la adulți. Utilitatea ANCA și ASCA ca markeri subclinici pentru diagnosticul predispoziției pentru BII este în curs de a fi definitã.

În mucoasa intestinalã normalã, lamina proprie conție mai ales plasmocite secretoare de IgA. IgA rezultat din cuplarea dimerului IgA cu SC, reprezintã prima linie de apãrare a mucoaselor fațã de antigenii bacterieni. În cadrul BII crește numãrul celulelor producãtoare de IgG, cantitate ce depãșește de 30 de ori limita normalã. În BC predominã IgG2, iar în RCUH IgG1, IgG1 fiind un activator puternic al cãii complementare clasice în inflamație conducând mai departe spre cascada mecanismelor inflamatorii: producerea de C3b, C3a și C5a care sunt factori chemotactici puternici. În BC se constatã și o creștere marcatã a secreției de IgM.

IMUNITATEA CELULARÃ

Limfocitele CD4+, în procesele experimentale la animale, par a avea un rol cheie în procesul de inflamație al mucoasei intestinale în BII, CD8+ par a avea o importanțã mai micã (Kirsner JB, Shorter RG 1982). În lamina propria predominã fenotipul CD4+, 95% fiind CD4RO+, celule cu memorie, marker al activãrii prin contactul anterior cu antigenul. Celulele epiteliale pot acționa ca APC (antigen-presenting cells); la persoanele sãnãtoase prezintã antigenul limfocitelor CD8+, în BII îl prezintã limfocitelor CD4+.

Populația limfocitarã T care pare sã medieze inflamația intestinalã este cea de tip Th1 care produce IL12, IFN-γ și factorul de necroza tumoralã (TNF) (MacDonald T, Monteleone G, Pendre SLF 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswamy K 2000; Merger M, Croitoru K 1998). În unele studii sunt incriminate și Th2 ca având un rol proinflamator în intestinul cu BII (Mizouchi A, Mizouchi E, Bham AK 1999). În infiltratul inflamator din BII predominã celulele limfoplasmocitare B imature (CD38+) care se diferențiazã ulterior în plasmocite producãtoare de anticorpi. Limfocitele CD5 +, care constituie subpopulația corelatã cu sinteza imunoglobulinelor sunt reduse în BC, mai ales în fazele de activitate, sugerând un rol patogenetic direct.

ROLUL CITOKINELOR

În bolile inflamatorii intestinale se considerã cã au rol patogenetic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL15, TNF-α și INF-γ.

IL-1 este citokina semnal care activeazã un subset specific de limfocite T. Cantitatea de IL-1 este excesivã deoarece, este produsã și de macrofage și de celulele epiteliale, celule epiteliale care etaleazã antigenele HLA clasa a II-a, eliberând semnale accesorii alãturi de macrofage. Celulele epiteliale mai elibereazã IL-6, IL-8 și peptida 1 chemotacticã pentru macrofage.

IL-2 are un rol important în patogenia afecțiunilor inflamatorii cronice, fiind mult crescutã în BC. Este secretatã împreunã cu IFN de cãtre limfocitele Th1. IL-2 activeazã creșterea limfocitelor Tc (citotoxice), B și a celulelor NK (Natural Killer) favorizând astfel liza celularã.

IL-6 este secretatã de macrofagele care vizeazã limfocitele T și B. Este implicatã în procesele de fibrogenezã.

IL-8 este sintetizatã și eliberatã tot de macrofagele activate și de celulele epiteliale, stimulând mecanismele nonimune care inițiazã leziunile inflamatorii. IL-8 este cel mai puternic chemoatractant al neutrofilelor (Liana Gheorghe, Oproiu A, 1999).

IL-12 este podusã în cantitate mare de macrofagele mucoasei lezate în BC și este normalã sau scãzutã în RCUH. Legarea IL-12 de receptorii prezenți activeazã o cale de semnalizare cere determinã activarea limfocitelor de transcriere (STAT-4) și dezvoltarea unei infiltrații cu celule secretoare de TNF și IFN-γ (Wirtz S, Finotto S, Kanzler S 1999).

IL-15 este o citokinã cu un numãr mare de activitãți biologice incluzând stimularea proliferãrii celulelot T și migrarea la sediul inflamației. Este produsã în cantitãți crescute în BC, de cãtre limfocitele T din lamina propria.

IFN-γ stimuleazã sinteza antigenului HLA clasa a II-a, și etalarea sa pe membrana macrofagelor și a celulelor epiteliale împreunã cu antigenele luminale. În acest fel se produce o augmentare a actiunii limfocitelor Tc (citotoxice) asupra celulelor epiteliale.

TNF (tumor necrosis factor), în mod particular, are un amplu spectru de efecte proinflamatorii cu importanțã deosebitã pentru inflamația intestinalã (Wirtz S, Finotto S, Kanler S 1999). Eliberarea TNF determinã activarea macrofagelor prin mecanism autocrin. Legarea TNF de suprafața celularã reprezintã semnalul costimulator care augmenteazã rãspunsul imun medial de limfocitele T (Schreibers, Raendler A, Stenson WK, MacDernott RP 1992). TNF împreunã cu IL-1 induce expresia moleculelor de adeziune celularã la nivelul endoteliului vascular (ELAM-1: Endothelial Cell Leucocyte Adhesion) și de adeziune intercelularã (ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule), permițând recrutarea unor noi celule inflamatorii la nivelul mucoasei. De asemenea, TNF are efect procoagulant la nivelul endoteliului vascular și stimuleazã eliberarea localã de oxid nitric (NO), factor activator plachetar și prostaciclinã (Sands BE 1996). În sfârșit, TNF stimuleazã producția de metaloproteine care participã direct la injuria tisularã localã (Bentler B 1995).

În concluzie, cele mai multe studii aratã cã la om BC este o boalã Th1–mediatã și activitatea excesivã a celulelor Th1 este crucialã (MacDonald T, Monteleone G, Pender SLF 2000; Papadakis KA, Targan SR 2000). BC este caracterizatã prin creșterea numãrului de limfocite T activate din mucoasa intestinalã, care secretã IFN-γ. În plus TNF este în mod clar un mediator important în inflamația din BC, lucru dovedit prin utilitatea pe care o poate avea un anticorp anti-TNF în tratamentul afecțiunii. Celulele implicate in RCUH sunt mai ales de tip Th2 dar și datele în legãturã cu acestea sunt modeste (Papadakis KA, Targan SR 2000).

CONCLUZII

-Bolile inflamatorii intestinale (BC și RCUH) sunt afecțiuni cu patogenie incomplet elucidatã

-Factorii genetici și imuni joacã un rol important

-Boala Crohn se asociazã cu haplotipul DR1/DQW5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2

-Populația limfocitarã T, care mediazã inflamația este de tip Th1, cu producerea citokinelor proinflamatorii: IFN, TNF

-În BII se considerã cã au un rol patogenic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15; TNF-α și IFN-γ

-Înțelegerea mecanismelor imune implicate deschide noi perspective terapeutice.